28.01.15  Paris

Cet article expose toutes les compilations faites sur tous les tRNA et rRNA de Modomics, et  en partie les tRNA de tRNAdb. C'est la suite de l'étude des tRNA entamée dans détricotage en s'inspirant de la réflexion sur le "concept global de l'origine de la vie" en écriture.

23.1.14 Paris

2ème détricotage: Interaction RNA-protéines

       Mahjong 1: L'ARN n'est pas informative = information, automatisme, évolution, code génétique.

   C'est en compilant les modifications des tRNA que la question suivante s'est posée: " pourquoi les anticodons ne contiennent pas en 1ère position de l'adénine modifiée, adénine issue de la transcription de T? " En poursuivant l'investigation et la réflexion dans ce sens il me semble que je fais le même cheminement dans le Mahjong quand j'imagine enlever 1 paire: quelles sont les conséquences?

    Dans le cas de l'isoleucine même ( voir tableau des modifications ) des anticodons d'origine GAU (AUC), UAU (AUA), AAU (AUU), il ne reste plus que GAU qui ne soit pas modifié et par contre un autre anticodon modifié apparaît } AU et se trouve dans 2 tRNA distinct et c'est un C modifié. Ce qui donne un codon AUG comme la méthionine dont l'anticodon CAU donne 2 fM sans modifications et M avec modification du C ( modification M ). Le C modifié de Ile }  l'est avec la lysine, c'est l'unique lysine qui intervient dans les modifs des anticodons par un aa. Donc on vient à lire un codon AUA et AUU avec l'anticodon CAU identique à celui des 3 M.
    Encore avec les autres modifications des anticodons on reste dans le même aa, ici il y a confusion entre 2 aas. C'est ppour cela que je dis que le RNA n'est pas informatif. Il faut ajouter à cela sa grande réactivité avec le 2'OH, son auto-catalyse, les mis-appariements entre paire de bases qui augmentent sa réactivité avec les protéines et ne protège pas l'information et sa courte vie à cause du 2'OH.
    L'information doit être quelque chose qui vient du haut. L'informationest là, un point c'est tout, qu'il faut exécuter. Elle n'a pas à être réactive ou d'accomplir une action, il suffit de la lire. Ce que ne fait pas l'ARN et c'est ce que fait l'ADN. L'information doit exister avant l'exécution. Cependant il faut que l'exécutant soit présent.

    Au tout début de l'évolution moléculaire ARN et ADN n'existent pas, seuls les mono-nucléotides sont là, et même pas puisque le sucre ne peut se former que dans le cytoplasme ( voir chiralité ). Au début, comme on l'a vu dans chiralité et ARN-continuité ( et même ici ), il ne peut y avoir que les bases, sans le sucre. Elles sont hydrophobes et peuvent traverser la membrane. Nous avons dits que:  

l'ADN provient de                 base  +  glycéraldéhyde   +   acétaldéhyde                l'ARN provient de        base  +  glycéraldéhyde   +  glycolaldéhyde ,

l'acétaldéhyde provenant du pétrole prébiotique, le glycolaldéhyde et le glycéraldéhyde provenant de la réaction de formose. On retrouve dRC ou RC attachés à la membrane pour être remplacé par la sérine ( voir chiralité ). Ce qui donne ensuite des PLDs PS et PE. ADN et ARN vont évoluer parallèlement, ADN vers l'information et ARN vers l'auto-organisation ( automatisme ).

•  L'ADN a pour moteur d'évolution l'intrication quantique et entre en interaction avec les facteurs de transcriptionpour réagir aux actions qui viennent de l'extérieur  et qui sont transmises par les protéines de la membrane vers les facteurs de transcription. L'ADN est aussi en interaction avec les protéines pour maintenir l'intégrité de l'information. Contrainte réalisée par l'interaction de l'ensemble du chromosome.
• L'ARN a pour moteur d'évolution la réactivité chimique (catalyse ). C'est la catalyse, l'auto-catalyse et l'interaction avec les protéines qui ont aussi pour moteur d'évolution la réactivité ( catalyse et auto-catalyse ). Alors que l'ARN a en commun avec l'ADN l'appariement ( ce qui permet le transfert de l'information ) et un peu d'intrication ( automatisme ), les protéines se combinent avec la membrane ( canaux hydrophobicité ) pour communiquer avec l'extérieur, et avec l'ADN pour l'ouvrir ( et permettre sa transcription en ARN ) et la lire.

    Ainsi l'ARN et les protéines évoluent et agissent conjointement ( catalyse, modifications ), alors que la membrane et l'ADN évoluent en parallèle par l'intermédiaire des protéines uniquement et non par l'ARN. L'ARN agit ponctuellement et de façon élémentaire au niveau de la membrane ( PLDs PS et PE ). Il agit aussi au niveau de l'ADN pour la réplication et le maintien de l'intégrité de l'ADN, en utilisant sa fonction d'appariement et non celle de catalyse, donc n'agit pas au niveau de l'évolution de l'ADN. Cependant la propriété de duplication commune à l'ADN et à l'ARN permettrait peut-être au début de l'évolution moléculaire, l'évolution de l'ADN. C'est ce qui se passe avec les virus.

    L'ARN n'est pas informative donc par essence. Elle est organisatrice.  Mais elle va au-delà de l'auto-organisation comme pour la membrane, sa propriété d'appariement lui permet d'exécuter avec l'aide des protéines des séquences réactionnelles automatiquement. L'aboutissement de cet automatisme est le ribosome. Cependant comme tout automate, il en faut une multitude qu'il faut rechanger régulièrement car il s'use parce qu'il est en action. Ce n'est pas le cas de l'information ( ADN ) qui doit être unique et donc protégée indéfiniment.

     Cette idée que l'ARN n'est pas informative est venue des modifications des anticodons, et donc de l'information transmise par l'ADN. La question immédiate que je me suis posée, c'est pourquoi le code génétique est réglé sur 3? Il aurait suffit d'augmenter le nombre de codons pour éviter le cas de l'isoleucine / méthionine. Mais qu'elle est la contrainte qui crée ce codage? Pourquoi 3 et pas 2? Ce qui nous ramènerait à n'utiliser que 16 aas. Et pourquoi on a 20 aas et pas 16? Qu'est-ce qui contraint à avoir 20 aas et pas 16?
    C'est la réflexion sur les évolutions moléculaires séparées des ARN, ADN, protéines et PLDs qui m'a conduit à revoir l'origine du code génétique. Nous avons vu dans ARN-continuité que les bases nucléiques dans l'ADN ne peuvent être que de 2 paires, sinon la monotonie des séquences d'ADN avec une paire de bases conduirait à plus de cristallisation, donc à la mort. De même avec 3 paires l'intégrité de l'ADN deviendrait ingérable.
     Ici l'idée m'est venue que ce n'est pas les contraintes de l'ADN qui définissent le codage, mais les contraintes des protéines. En effet les aas forment un ensemble, un groupe homogène, comme un groupe en mathématique avec ses opérations internes. Les aas avec leur zwitterion dont les 2 ions sont séparés par un seul carbone, ont des propriétés particulières. Ce zwitterion interagit avec celui du PLD de la membrane dont les 2 ions sont séparés par 2 carbones. Le zwitterion des aas permet les liaisons hydrogène entre-eux (entre aas). Ce sont des liaisons hydrogènes différentes de celles des bases nucléiques qui ne possèdent pas de radicaux. Alors que pour les bases ces liaisons permettent l'appariement, mais uniquement l'appariement, les aas peuvent se lier par liaison H sans distinction ou presque pour former des structures plus complexes ( bêta, alpha ) et donc plus solides mais surtout avec une réactivité infiniment diverse. La liaison hydrogène modulée par les radicaux est le moteur de l'évolution moléculaire des protéines. Celui des ARN est le 2'OH associé au des-appariement des bases dont le moteur est l'uracile. De ce point de vue la réactivité des protéines est infiniment plus évolutive que celle de l'ARN.

    Donc, pour moi, c'est l'évolution moléculaire des protéines en 1er qui impose le nombre ( 20 ) des aas qui doit rentrer dans leur composition. C'est ainsi que nous trouvons des aas dans le métabolisme central ( ornithine, citruline ) qui ne sont pas codés dans les protéines et des aas ( queuosine ) qui modifient même des anti-codons alors qu'ils n'y sont pas intégrés. De même apparemment d'autres aas intègrent petit à petit les protéines en ayant leurs codons propres: SeC et pyrolysine. Et là encore, ces aas s'apparentent fortement par leurs radicaux aux 20 aas qu'on connaît: SeC ~ Ser ( S à la place de O, même colonne ), pyrolysine = lysine + proline.

    Ainsi passer à un code génétique à 4 bases nécessiterait une gestion de 256 codons, trop coûteuse en énergie et durée d'évolution moléculaire.  Mais pourquoi ne pas répartir dans les 64 codons équitablement entre les 20 ou 22 aas? On aurait alors 3 codons par aa comme pour Ile, d'autant plus que la perte de l'adénine pour les anti-codons, à cause du mis-appariement GU, réduit les possibilités. C'est l'évolution moléculaire de l'interaction ARN/protéine qui a pu résoudre ce problème de la perte de l'adénine, A nécessaire par ailleurs pour le moteur de l'évolution moléculaire de l'ARN car elle s'apparie à l'uracile, U. Cela s'est fait par les modifications qui font intervenir aussi l'évolution moléculaire du métabolisme central ( queuosine ).

    Mais c'est aussi l'évolution moléculaire des protéines qui impose le nombre de codons par aa. Il est remarquable de constater les fréquences des aas dans les protéines vont de paire avec le nombre de codons par aa ( nombre de codons, nombre d'ant-codons ):

• L(6,5)  R(6,4)  S(6,4)  T(4,4)  VGP(4,3)  I(3,3)  MW.SeC(1,1)  fM(1,2)  A(4,2)  CDEFHKN(2,1)  QY(2,2).
• Les hydrophobes ( LVIA ) sont très fréquents partout ( donc seul A pose problème ).
• RSTP sont très fréquents pour les interactions ADN ou ARN /proteines.
• Pour les autres aas n'intervient pas la fréquence seulement, mais aussi la réactivité ( DEK,  DE sont plus fréquents), ou une utilisation cruciale et sensible ( M fréquent pour son intervention avec SAM; H et C pour la chélation) comme si le nombre d'anti-codons augmenterait les erreurs.

29.1.14 Paris

  Le rôle des aas se trouve dans la constitution des hélices et les feuillets bêta qui constituent des forces + ou - grandes suivant la surface et la longueur, continues sur ces dimensions, mais l'ensemble est un système discontinu qui fait circuler les molécules jusqu'à ce que substrat et produit arrive ou parte respectivement du site actif. Le site actif est lui-même déterminé par l'orientation de ces forces et non par la nature des radicaux. Pour preuve les aas attachant ( binding ) un métal ou se rattachant à une macromolécule ( ARN, ADN, protéine ) se trouvent surtout dans les parties filaires. Au début de l'évolution moléculaire c'est la membrane qui attire les aas et constitue les 1ères hélices dont les radicaux hydrophobes sont en contact avec la membrane et quelques aas hydrophiles sont à l'intérieur  du canal. La circulation des molécules d'eau à travers les canaux se fait comme dans le cytoplasme par ces aas. Les radicaux des aas avec leurs ions et leurs plateaux aromatiques, ainsi que les radicaux polaires font circuler l'eau, définissent les feuillets et renforcent les hélices, à l'origine faites par les membranes. Ce sont les liaisons hydrogènes qui font l'originalité des protéines  = hélices et feuillets  #  de ARN dont la principale propriété est le wobble.

6.2.14  Paris

Le groupe des aas codants:

• On devrait dire qu'il y en a 21 à 23, car la fMet est un aa codant et possède même 2 tRNA!  Le groupe de type mathématique que j'ai signalé ( début avant-dernière page du 23.1.14 ) se confirme encore quand on considère la pyrolysine = proline + lysine, qui possède un codon propre, de même que la SeC.
• Les protéines se distinguent par leur squelette avant tout.  C'est ce qui permet d’échafauder  des hélices alpha et des feuillets bêta. En analysant la fréquence des aas dans les protéines et leur attachement ( binding ) aux ARN, ADN et entre elles, les radicaux apparaissent comme secondaires. Ils doivent certainement définir la longueur et la force de des structures, mais de façon continue, de telle manière que le changement d'un ou de quelques aas dans ces structures ne doit avoir que très peu d'effet. Cependant on avance toujours que les aas aliphatiques peuvent être interchangeables, alors que nous savons que toute mutation peut entraîner un avantage sélectif à un moment ou l'autre au cours de l'évolution. Les aas autres que les aliphatiques, dans les structures alpha et bêta doivent avoir le même effet, peut-être avec plus d'avantage évolutif.  Cela n'a rien à voir avec n'importe quel aa se trouvant impliqué dans un site actif ou y participant. Cet aa donne effectivement des mutants qu'on arrive à cerner tant leurs effets sont importants.
        Donc on peut établir le concept suivant pour toutes les macro-molécules:
  
  • Une macro-molécule se définit ( ou bien des contraintes physiques l'ont déterminée ainsi ) par un squelette propre qui confère sa principale propriété. Ce squelette est accompagné de bras latéraux pour interagir avec son environnement ( solvant, petites molécules ) et les autres macro-molécules. De ce point de vue le liposome et même un PLD isolé ( acyl carrier protéine ) se comporte comme une macro-molécule: il est constitué d'un squelette, les 2 acides gras agissant avec les forces de Van der Walls. Nous avons ainsi:
  • Le liposome avec sa tête hydrophile ( bras ) et sa queue aliphatique. Le bras est unique, EtN; Ser, choline. Ce bras peut piéger les aas. La queue aliphatique impose les bras aliphatiques des protéines qui la traversent. Elle agit par les forces de van der Walls.
  • Les protéines ont un squelette qui établit des liaisons hydrogènes intra pour former les structures alpha et bêta, alors que les PLDs agissent entre eux pour former une structure.. Dans ce sens on peut considérer que le liposome est une macro-molécule qui porte 10⁷ bras. Comme une protéine possède des centaines de bras. La variété des bras ( 20 aas ) lui permet d'interagir avec le liposome ( aas aliphatiques ), avec l'ARN  et l'ADN ( aas aromatiques et ioniques ) et avec son environnement, notamment pour la catalyse.
  • L'ARN se définit par son squelette ionique avec la fonction alcool 2'OH très instable. Ce squelette n'établit pas de liaison ionique ou hydrogène en intra, seulement avec les protéines et son environnement ( Mg++ , K+ ). Ses bras sont limités à 4 types de bases qui peuvent établir ou non des liaisons hydrogènes entre elles ou les protéines. L'ARN interagit par ses bras avec les protéines par des liaisons hydrogènes : bras ARN à squelette protéine. Nous avons vu pour liposome/protéine c'est la force de van der Walls entre squelette liposome et les bras de la protéine.  Je distingue bien liaison hydrogène intra squelette de la protéine des liaisons hydrogènes des bras de l'ARN qui permettent surtout l'appariement entre 2 ARNs. Ce qui n'est pas le cas pour les protéines qui s'apparient de façon plus complexe à cause de la grande variété de leurs bras.
  • L'ADN se définit par sonsquelette sans 2'OH qui lui confère une grande stabilité. Sinon il est identique à celui de l'ARN. Mais la stabilité de l'ADN est renforcée encore plus par la T au lieu de U ( bras ) qui avec son méthyle ajoute de l'hydrophobicité à l'aromaticité. Les 4 types de bras de l'ADN lui servent surtout pour s'apparier avec lui-même de façon ferme, jusqu'à ressembler à un cristal. Les forces en jeu sont toujours des liaisons hydrogènes, mais la mise en commun de l'aromaticité et de l'hydrophobicité lui confère sa grande stabilité et son rôle de donneur d'ordre.
         L'ADN s'apparie avec les protéines comme le fait l'ARN, mais l'absence  du 2'OH et de U ne lui permettent pas d'avoir des fonctions catalytiques. L'ADN s'apparie avec l'ARN ce qui permet de passer d'une structure stable et non catalytique, à une structure semi-ouverte grâce à l'appariement Wobble de l'uracile qui peut interagir avec les protéines en créant des structures ( tRNA, ribosome ) 2 fois catalytiques. L'ADN ne peut exister sans T.

       Nous voyons ainsi que liposome et ADN constituent les 2 pôles de l'évolution moléculaire et que ARN et protéines sont leurs intermédiaires.

15.12.13 Paris

Détricotage du vivant, mahjong et broderie.

  Cela ne concerne que les résultats publiés et les théories actuelles dont un défaut majeur est qu'elles ne tiennent pas compte de H2O de la théorie de la matière condensée. Il suffirait de tenir compte que de la 1ère couche que entoure les ions et les dipôles. En effet concevoir une protéine évoluant dynamiquement dans l'eau et en interaction avec les autres macro-molécules est impensable tant est grande la complexité.

• Détricotage: j'ai pensé à décryptage, mais cela fait référence à la sémantique qui n'existe pas dans la matière. Le détricotage fait penser aussi au principe d'investigation de haut en bas, mais celui-ci ne propose pas de méthode.
     Le détricotage procède aussi du principe de haut en bas, mais il a une méthode puisqu'il considère dans le haut tout ce qui parait anormal, comme une maille du tricot cassée qu'o puisse tirer un peu pour voir si ça ne bloque pas. Si c'est le cas on peut aller plus loin. On peut isoler un ensemble de comportements, et tout cela en analysant seulement les résultats du vivant. Il n'est pas question de faire des expériences pour démontrer une étape ou une origine, mais en analysant toujours dans un esprit de l'origine de la vie.
• Mahjong: j'avais pensé au début à une pelote de laine emmêlée qu'il faudrait démêler, mais j'ai préféré le détricotage, car il y a quelque chose de construit. Le mahjong vient du fait qu'au moment où l'on va détricoter on risque de casser quelque chose et de ne plus pouvoir revenir en arrière, comme dans le jeu. Dans le jeu on peut voir l'entremêlement des batonnets et l'on fait une expérience de penser avant d'agir. C'est cette méthodologie que j'applique avec le détricotage.
• La broderie: C'est comme l'étude des protéines en les cristallisant. Mais ici, avec le détricotage, j'observe des pans de vie qui deviennent autonomes et s'organisent en quasi cristaux (ou des réseaux parfaits). Le plus bel exemple étant les virus et les viroïdes. Ici la cristallisation est naturelle, elle fait partie du processus de vie, elle n'est pas provoquée comme dans la cristallisation expérimentale.
• 1ère ébauche de détricotage:
  • Les virus: avec une débauche de types de réplication et de réplication. De là j'ai reconsidéré tout ce qui est polymérisation des nucléotides, et j'ai isolé un sujet d'étude qui concernera la simplicité de la réplication (transcription comprise) par rapport à la traduction .
       Ce qui est bizarre c'est que les virus vont essayer d'aller à la traduction, avec les mégavirus qui contiennent des gènes de tRNA (peut-être quelques protéines ribosomales?) et des gènes de réparation de l'ADN, comme s'ils faisaient une évolution vers la cellule.
  • Les organelles: Par rapport aux virus, elles se débarrassent de l'encapsulation et adoptent la double membrane comme une cellule et participent à la construction d'un ribosome qui leur est propre, puisqu'elles ont un rRNA de type bactérien. L'étude de la base des données des organelles m'a laissé pantois! Tant les comportements des organelles sont multiples et variés et s'écartent largement de la théorie simpliste de l'endosymbiose: 128 chromosomes chez selene conica, chacun n'exprimant qu'une macro-molécule à la fois; ou bien encore le mode de réplication de l'ADN, le code génétique qui diffère partiellement des bactéries.
  • La réparation de l'ADN : qui est très complexe et rejoint la sexualité avec la recombinaison. De ce point de vue là l'ADN diffère complètement de l'ARN puisque tout est fait pour préserver la séquence primaire tout en incorporant et en perpétuant les changements.
  • Le dégradosome: il est propre aux bactéries son équivalent, l'exosome, existe chez les eucayotes et les archées. C'est un complexe protéique qui dégrade l'ARN non protégé. Il est aussi complexe que le protéosome qui dégrade les protéines dénaturées. Il n'existe pas de dégradation organisée de l'ADN, mais il existe des nucléases qui dégradent les ADN  simple brin des virus qui libèrent leur génome dans la cellule.
        Nous voyons ici l'intérêt immense de la protection des macro-nucléiques par les protéines. Le ribosome, le tRNA et l'ADN sont protégés par les protéines et par le fait qu'ils sont soit entièrement double brin (ADN) soit partiellement (ARN), mais toujours en combinaison avec des protéines.
       C'est comme cela que les virus simple brin (ADN ou ARN) peuvent exister en protégeant au maximum avec des protéines leur simple brin se rapprochant ainsi du cristal.
  • Le protéosome: un fait le plus marquant c'est que les protéines ont une surface hydrophobe. En 2ème lieu l'organisation de la dégradation est très élaborée pour distinguer les différentes protéines qui circulent. Les protéines qui présentent à leur surface beaucoup d'hydrophilicité sont attaquées. Mais cela m'a conduit à penser que ma théorie que les protéines soient originaires de la bicouche lipidique est de plus en plus crédible, que les protéines se rapprochent par forces de V der Wallspour inter-réagir. Cela me fait penser aussi qu'il y a des articles à travailler sur les crochets de leucines permettant d'accrocher 2 résidus de leucine.
  • Le monde ARN: Il faut le reconsidérer à la lumière de ce que j'ai découvert. Avec les virus, qui paraissent reproduire le comportement des cellules dont ils sont originaires: les virus à ARN (simple ou double brin) sont inexistants chez les bactéries et les archées et sont prolifiques chez les êtres supérieurs, eucaryotes protistes puis métazoaires, avec une complexité qui suit celle des cellules d'origine.
        Les intéines reproduisent le système d'intron-exon qui me semblait propre à l'ARN, alors que ce sont des protéines.
        Mais il est évident pour moi maintenant que la catalyse des ARN (ribozyme) est primordiale: les protéines ne savent pas catalyser les liaisons à grande échelle. Il y a la formation du glutathion (3 aas) par 2 enzymes, les peptides des membranes (5 aas) par quelques enzymes dans des configurations complexes et enfin les intéines.
        La catalyse des ribozymes est basée sur le OH en 2' des ARN. Les enzymes, réplicases comprises, savent faire majoritairement des liaisons esters, et le métabolisme central passe par des chaines réactionnelles longues pour établir certaines liaisons plus solides, mais entre 2 petites molécules.
  • Les intéines et les transposons: Nous avons vu que les intéines reproduisent le comportement des ARN qui est l'auto-catalyse entre introns et exons. Mais le fait que les intéines puissent ainsi produire une nucléase qui coupe l'ADN pour introduire son transposonpose le problème de l'évolution ascendante, des protéines vers les gènes.
• 1er détricotage: La simplicité de la réplication (polymérisation des nucléotides en général).
                            Dans les expériences invitro il nous paraît banal d'hybrider ou de séparer 2 brins de nucléotides. En général ce sont des brins de petite longueur, après avoir casser la macro-molécule en petits morceaux.
  • Mais pourquoi dans la cellule les mono-nucléotides libres ne s'hybrideraient-ils pas à des brins simples, ou des régions simples brins comme on les rencontre dans l'ARN en général?
  • Pourquoi n'y a t-il pas de polynucléotides panachés en ribose et désoxyribose?
  • Une idée simple serait d'imaginer qu'une protéine piège les mono-N côte à côte et que les liaisons esters se forment spontanément, même lentement, comme je l'ai suggéré pour les liaisons esters des phospholipides dans le vésicule, réactions favorisées par les forces quantiques dûes à la grande surface des vésicules. Une expérience analogue a été faite avec les mono-N de phénylglycine sur du cuivre pour démontrer la mise en place de leur chiralité (voir article). Les mono-N se mettent les uns  à côté des autres, mais ici le support surfacique est du cuivre sur silicium (à préciser).
  • J'en déduit de toutes ces réfléxions que les polymérases de réplication ont besoin d'une matrice ( le point le plus important de la simplicité de la réplication par rapport à la traduction) mais controlent  toute arrivée des mono-N à la matrice. Mon hypothèse que le grand volume des enzymes sert surtout canaliser les substrats, par différentes forces, se confirme de plus en plus. La fonction exonucléasique (proofreading) des polymérases est le sumum de ce tri: Elle défait une liaison ester parce que la conformation du mono-nucléotide n'est pas adéquate. A mon avis, toujours dans l'esprit de la théorie mécanique, le mismatch crée une tension dans la matrice et donc dans la polymérase aussi, ce qui déclenche la catalyse. C'est d'une sophistication inouîe. Mais comment s'est installée cette fonction? Q'elles sont les forces mécaniques à l'origine de cette évolution?
           Cette situation ne se retrouve pas dans la transcription où l'ARN formé peut se permettre des erreurs puisque l'ARN mal formé sera détruit et remplacé par des miliers d'autres copies. Du coup les virus à ARN représentent un fort potentiel évolutif accélérant l'évolution en général. Mais il est à noter que souvent les virus repassent par l'ADN pour assurer une certaine stabilité-fidélité: la réplication peut se faire avec une matrice ARN, mais la transcription passe toujours  (est-ce vrai? à vérifier) par l'ADN qui consolide la conformation de la polymérase. L'ARN, toujours avec son 2'OH, est instable.
    • 1er résultat de cette réflexion sur la simplicité de la réplication, c'est que, au début de l'évolution moléculaire, les protéines (issues du démon de Maxwellqu'est le liposome) qui piègeront les mono-N doivent descriminer entre R et dR, et vice-versa. Ce qui donnera des protéines qui s'attachent à l'ARN ---> ribosome, et des protéines qui s'attachent à l'ADN ----> réparation ADN et facteurs de transcription.
             Reste pourquoi une polymérase pour les rARN et tARN, différente de celle des ARMm? Peut-être il y a une intéraction entre ces polymérases et les protéines qui vont attaquer l'ARN produit: ribosome pour ARNm, protéines ribosomales pour les ARMr et protéines de modification des bases pour les tARN.
             Nous apercevons là l'importance de la membrane cytoplasmique et du triptique: protéine-membrane-polymérisation des nucléotides. Il faut ajouter l'idée que j'ai avancée pour l'origine membranaire des nucléotides (6.12.13) et des protéines (voir chiralité prébiotique).
             Approfondir l'idée de hélices pour réplication et beta strand pour transcription (?).

18.12.13

Suite de la réflexion sur la simplicité de la réplication (polymérisation des nucléotides en général).

• Etude de la conformation spatiale des polymérases et des protéines annexes.
        Dans l'idée que la polymérase canalise R ou dR par sa conformation que j'ai commencé à compiler les hélices et les feuillets beta chez les polymérases. Il m'est apparu très vite en fait qu'un paramètre le plus important est la processivité, c'est à dire le déplacement du réplisome (et transcriptome).
        En effet la réplicase doit se déplacer sur de grandes distances, jusqu'à des centaines de millions de paires de bases chez l'homo sapiens. La transcriptase et les réplicases chez les virus ne dépasse pas 10 kpb, ce qui est encore énorme. La grosseur des polymérases expliquerait cette processivité.
        En partie seulement. Car la grosseur peut s'expliquer par le fait que la polymérase a une 2ème fonctionessentielle qui est la fonction exonucléasique, et les résultats de mes compilations montrent que la conformation spatiale permet mieux d'expliquer la processivité. Elle permettrait même (continuer les compilations) de discerner entre différentes processivités (transcription/réplication), entre processivité, binding à l'ARN/ADN et catalyse. Les 1ères compilations depuis le 15.12.13 montrent en %:

  	dnaE(α)	RNAp β	RNAp β'	dnaN(β)	RNAp hélicase
  hélices	52	26	30	22	37
  strand β	11	18	12	48	16.5
  coil	37	56	58	30	46.5
  Total aas	909	1342	1407	366	968

  Réplication E.Coli:

  	dnaE	dnaN	dnaTeta	dnaQ	dnaX	dnaDela	dnaDelta'	dnaPsi	dnaChi	dnaG	polA	ligA	rnhA	SSB	dnaB
  helix	51,7	21,9	46,1	28,8	42,8	50,7	53,9	38,0	31,3	43,7	33,5	34,3	34,2	5,1	59,3
  beta strand	10,6	48,1	11,8	16,9	11,4	10,2	11,4	19,0	23,8	12,0	11,5	22,4	35,5	44,4	4,9
  linéaire	37,7	30	42,1	54,3	45,9	39,1	34,7	43,1	44,9	44,3	55	43,4	30,4	50,6	35,8
  total aas	909	366	76	243	643	343	334	137	147	581	928	671	155	178	123*

  
        En conclusion la descrimination entre R et dR devrait se faire par la catalyse exonucléasique, et l'évolution moléculaire de la robustesse et du déplacement de la polymérase (processivité) s'est faite sur la consolidation de la structure spatiale. Les hélices sont propres à la robustesse et la catalyse alors que les feuillets bêta pour la protection des simples brins. L'augmentation des linéaires (coil) module la processivité, en détachant + ou - l'enzyme de l'ADN. La RNAp est encore plus sujette à la linéarité parce qu'elle produit du R et qu'elle doit le libérer. La DNAp intervient avec beaucoup plus d'autres protéines pendant la polymérisation pour assurer la stricte correspondance entre les 2 brins et leur fermeture, alors que la RNAp a besoin de nombreux facteurs d'initiation et de terminaison mais pas durant la polymérisation.
        L'hypothèse que la structure de la polymérase puisse discriminer entre R et dR m'a suggéré cependant une idée d'expérience pour les débuts de l'évolution moléculaire : au début il y aurait un panachage possible de R et dR comme dans le cas de l'expérience de l'article sur adénine et phénylglycine. Peut-on expérimenter?

17.11.13 Paris

Reprise des écritures suite à l'accident de l'épaule du 7.9.13. Récapitulatif des recherches et remarques depuis le 25.8.13.

Suite à l'article en préparation ARN-continuité, il me semblait qu'il fallait considérer l'idée d'un ADN cristallin et son antécédence à l'ARN décrite dans l'article chiralité prébiotique où glycéraldéhyde-P+acétaldéhyde donne dR-P puis attachement à l'adénine.

Le cristal ADN  m'a amené à l'aromaticité (empilement) et aux cristaux liquides des écrans LCD. Mais l'ARN/ADN me posait le problème de la stabilité de ces 2 macromolécules. Puis je me suis rendu compte qu'il fallait vérifier mes connaissances en virus d'où Viralzone, puis les ARN en général, ARNt, ARNr et les bases de données des ARN: Modomics, ModeRNA, 5S rRNA, RDP, CRW, RNAseP, snoRNA

Auparavent, suite à la remarque suivante, Thr = acétaldéhyde+glycine (comme dR-P), j'ai voulu vérifier les statistiques des métabolites de E.Coli. Et j'ai étudié en fait ECMDB et les acides gras des liposomes qui posaient le pb des a.g. à 1 double liaison: Pourquoi 1 aliphatique+1 ag à double liaison? Les différents phospholipides (rechercher 'ps(', 'pe(', 'pg(' ,...), concentration des cardiolipides (article source), ma compilation.

Une idée a germée alors: il fallait revoir les intéractions entre macro-molécules. Le titre serait "détricotage du vivant" qui reprend la méthodologie de haut en bas. Celle-ci me paraissait vague parce qu'elle ne décrivait pas la méthode elle-même, alors que mon titre suppose qu'on tire un bout de fil qui paraît isolé, sans raison d'être, pour dénouer un petit peu le tricot. Alors que les voies métaboliques agissent au niveau des petites molécules et dont j'ai déjà fait la synthèse, les relations entre macro-molécules supposent une hierarchie dans le temps, une stratégie et toute déffaillance à une structure cohérente et logique permet de tirer des fils du tricot. Ainsi j'ai étudié les intéractions:

• liposome/protéines
• protéines/protéines: kinases, peptidases, protéases ...
• protéines/ARN: Ribosome, ARNt, ARNr, snoARN, le monde ARN ....
• protéines/ADN: réparation, facteurs de transcription, recombinaison ...
• les virus et la simplicité de la réplication, leur origine.

18.11.13

Rappels des notes (idées)

•  Attachement du chromosome à la membrane cytoplasmique au moment de la réplicaton (ARN-continuité): cours, L-form bacteria, inexistence du mesosome.
• Les bases nucléiques sont hydrophobes , donc peuvent prendre la place du choléstérol et présenter un NH pour une liaison C-N (éther-amide) avec le glycéraldéhyde-P de chiralité adéquate, comme DHA-P pour PLD. Voir Hydrophobic effect, Hydrophobicity scales, ECMDB. 
• A ce glycéraldéhyde vient se lier un acétaldéhyde pour donner une dNosine(voir chiralité prébiotique) ou un glycolaldéhyde pour donner un Nosine (Riboside). Ce dernier est le 1er produit de la réaction de formose.
• Voir dans ARN-continuité (dossier ordinateur): pka pour les bases et aromaticité + hydrophobicité des bases nucléiques.
• Comparer les propriétés physiques ADN/ARN, cristal minéral, polymères plastiques, protéines. L'ADN est un cristal linéaire qui peut s'ouvrir et sa force est dans l'aromaticité stabilisée par l'absence du 2'OH. Le cristal est basé sur les liaisons covalentes et ioniques en 3D. Le cristal peut contenir des impuretés. La réparation de l'ADN empêche toute impureté, même des molécules analogues (dU à la place dT).
• Voir ARN-continuité (sous-dossier ADN physique): l'intrication de l'ADN et le temps qu'il faut à une endonucléase pour retrouver son site sur l'ADN (exp. divisée par 40)= Maria Barbi et cours sur ADN physique.
• Le principe de duplication: doit être un principe de base, mais à mon avis ne peut être appliqué qu'à l'ADN qui se met en double brin. Une liaison ester au bout produirait un palyndrome. Comment faire un tandem?
• Toujours pour la duplication et l'initialisation du vivant, comment les 1ères protéines piégées par le liposome vont piéger les dNosines et les Nosines? Peut-il y avoir mélange? Comment se fait le tri?
• Retrouver ce dessin où des peptides sous forme d'hélices sont imbriquées à la membrane cytoplasmique, puis forment un trou par le poids de leur nombre (dossier peptide-membrane avec ARN-continuité). Que fait la gravitation ici?
• Je m'attendais à trouver beaucoup de bactériophages à ARN. Or c'est tout à fait le contraire. Il n'y a que 2 phages à ARN pour les bactéries et les archées, alors que les ADN prédominent. Plus les hotes sont évolués plus il y a des virus à ARN. Viralzone
• Le pandoravirus a 2500 gènes. Pourquoi alors ne contienne-t-il pas les gènes du ribosomes? Parce que sa mécanique est basée sur le gîte et le couvert: ribosome et aas. Il ne gère pas la relation avec le milieu extérieur à l'hôte. Lui ne gère que son extérieur dans la cellule. Quelle direction évolutive prend-t-il? Je crois que l'origine d'une espèce de virus donnée est l'hôte même: un transposon récupère une réplicase plus ou moins sophistiquée ( ligase, hélicase...) et certains gènes dont celui de la capside et ceux nécessaires à la lyse. Il empaquette les produits de lalyse avec lui, qui lui serviront à s'introduire dans un autre hôte de la même espèce. Son évolution peut être plus rapide que celle de l'hôte, car en général il n'y a pas réparation de l'ADN et les réplicases ne sont pas optimales.
• Les pandoravirus m'ont conduit donc à la conclusion que les organites sont de fabrique cellulaire et non une endosymbiose entre 2 bactéries. Car les 2 bactéries ont la même stratégie de construction parce qu'elles sont basées sur l'intéraction avec le milieu extérieur qui est le même pour toutes les 2.
• Le monde ARN : en plus de la remarque sur les phages à ADN plutôt qu'à ARN, la théorie du monde ARN n'explique pas pourquoi il n'y a aucun être à génome ARN et possédant membrane et ribosomes.
• Modifications des ARNt et des ARNr ---> évolution beaucoup plus complexe puisqu'elle nécessite la mise en place d'une série d'enzymes pour fabriquer de nouvelles bases (queuosine, wyosine) pour pour rendre plus efficace la traduction.  Modomics
• La fabrication de l'ADN, de ce point de vue , parait plus simple et impose en plus ses séquences: une fois le principe du codon à 3 N établi, la traduction doit s'y plier et trouver le moyen de devenir la + efficace possible.
• Dans l'étude des virus j'ai noté la simplicité de la réplication, et sa facilité. En effet il suffit qu'il y ait une fonction ligase, l'appariement fait tout le reste. La robustesse des bactéries tient dans leur système de réplication.

6.12.13 Paris

• Glutathion: une liaison peptidique par enzyme, EC6322,23 (eco KEGG).
• Tetratricopeptide: motifs qui permettent les interactions entre protéines, les peptides signaux et les transfert de protéines  (review PDF dans le dossier organelles).
• Sporulation chez les bactéries : formation d'une double membrane qui englobe l'ADN. Une autre façon de voir l'origine des organites : c'est une bactérie qui sporule et dont les 2 noyaux restent, évoluant un vers un noyau et l'autre vers une mitochondrie.
• En relation avec la sporulation des bactéries, la formation de la membrane nucléaire chez les bactéries (voir le sous-dossier noyau dans les anciens dossiers).
• De même il a été démontré que les vacuoles ne sont pas d'origine endosymbiotique mais originaire du réticulum endoplasmique.
• Origine des organelles: voir silene conica avec de nombreux chromosomes chacun portant un seul gène de CDS. La variabilité des organelles les apparente aux virus sauf que dans la plus part des cas ce sont des ADN avec des ribosomes (rRNA et protéines).
• Mais la variabilité des organelles fait penser qu'elles ont été fabriquées pour: des hydrogénosomes, mitosomes, des vacuoles de réserves sauf ADN jusqu'aux Rickettsies endosymbiontes: détoxyfication de O2, séparation photosynthèse et nitrogénase chez certaines bactéries, formation du noyau (membrane nucléaire).
• Les virus:
  • Si le monde ARN est antérieur à l'ADN, on s'attendrait à ce que les bactériophages soient de type ARN. Or c'est tout à fait le contraire.
  • La base des virus montre que la structure du virus dérive de l'hôte, comme les plasmides sont à côté de l'ADN de la cellule. Ainsi quand on passe aux êtres supérieurs, ayant développé le monde ARN (épissage), les virus ont un génome ARN.
  • Ce qui est frappant c'est la facilité avec laquelle les virus déploient la réplication. On peut trouver là peut-être des ficelles primitives qui auraient pûes être employées à l'origine de la vie.
  • La réplication semble si simple : il suffit d'apparier puis de lier 2 nucléotides voisins à la queue-leu-leu.
  • Différents types de réplication : ADN/ADN, ADN/ARN, ARN/ARN, ARN/ADN.
  • Des amorces pour primases sous forme de peptides: wiki, RNA, DNA.
  • Des virus ARN double brin chez la levure qui ne se propagent pas et restent dans l'hote: hypovirus.
  • Le pandoravirus qui rejoint les organelles avec tRNA, rRNA et correction des erreurs. Une idée serait une évolution à reculon: les virus retrouvant à reculon LUCAS (Mimivirus a 7 tRNA).
  • Organelles et virus ont très rarement les tRNA-synthétases (ou pas du tout).
• Modifications post-transcriptionnelles:
  • très grande importance jusqu'à imposer (ou compléter) le code génétique.
  • Queuosine et wyosine avec une chaîne métabolique pour fabriquer leurs bases. Mais il est à remarquer que les modifications sont très simples: métylation, isomérisation, ajout d'un aa et même la ribothimine qui n'existe pas dans l'ARN d'origine. EC 171.13, Metacyc  pour Queuosine.
  • Les tRNA-synthétases sont très complexes et grosses, agissant souvent en dimères.
  • Les modifications des tRNA sont nombreuses et complexes, alors que celles des rRNA sont peu nombreuses proportionnellement à la longueur du rRNA, et très simples, souvent que des métylations et des isomérisations. Modomics
  • Les rRNA peuvent être modifiés avant ou après du ribosome.
• Le monde ARN et stabilité + intéines.
• L'ADN et physique
• Les protéosomes posent le problème de la gestion des protéines.
• Réparation de l'ADN
• Modifications de l'ADN.

Ce sont les acides aminés qui sont utilisés pour la traduction. Pourquoi et comment seuls ces aas sont-ils sélectionnés pour la traduction?

6.2.14  Paris

Le groupe des aas codants:

• On devrait dire qu'il y en a 21 à 23, car la fMet est un aa codant et possède même 2 tRNA!  Le groupe de type mathématique que j'ai signalé ( début avant-dernière page du 23.1.14 ) se confirme encore quand on considère la pyrolysine = proline + lysine, qui possède un codon propre, de même que la SeC.
• Les protéines se distinguent par leur squelette avant tout.  C'est ce qui permet d’échafauder  des hélices alpha et des feuillets bêta. En analysant la fréquence des aas dans les protéines et leur attachement ( binding ) aux ARN, ADN et entre elles, les radicaux apparaissent comme secondaires. Ils doivent certainement définir la longueur et la force de des structures, mais de façon continue, de telle manière que le changement d'un ou de quelques aas dans ces structures ne doit avoir que très peu d'effet. Cependant on avance toujours que les aas aliphatiques peuvent être interchangeables, alors que nous savons que toute mutation peut entraîner un avantage sélectif à un moment ou l'autre au cours de l'évolution. Les aas autres que les aliphatiques, dans les structures alpha et bêta doivent avoir le même effet, peut-être avec plus d'avantage évolutif.  Cela n'a rien à voir avec n'importe quel aa se trouvant impliqué dans un site actif ou y participant. Cet aa donne effectivement des mutants qu'on arrive à cerner tant leurs effets sont importants.
        Donc on peut établir le concept suivant pour toutes les macro-molécules:
  
  • Une macro-molécule se définit ( ou bien des contraintes physiques l'ont déterminée ainsi ) par un squelette propre qui confère sa principale propriété. Ce squelette est accompagné de bras latéraux pour interagir avec son environnement ( solvant, petites molécules ) et les autres macro-molécules. De ce point de vue le liposome et même un PLD isolé ( acyl carrier protéine ) se comporte comme une macro-molécule: il est constitué d'un squelette, les 2 acides gras agissant avec les forces de Van der Walls. Nous avons ainsi:
  • Le liposome avec sa tête hydrophile ( bras ) et sa queue aliphatique. Le bras est unique, EtN; Ser, choline. Ce bras peut piéger les aas. La queue aliphatique impose les bras aliphatiques des protéines qui la traversent. Elle agit par les forces de van der Walls.
  • Les protéines ont un squelette qui établit des liaisons hydrogènes intra pour former les structures alpha et bêta, alors que les PLDs agissent entre eux pour former une structure.. Dans ce sens on peut considérer que le liposome est une macro-molécule qui porte 10⁷ bras. Comme une protéine possède des centaines de bras. La variété des bras ( 20 aas ) lui permet d'interagir avec le liposome ( aas aliphatiques ), avec l'ARN  et l'ADN ( aas aromatiques et ioniques ) et avec son environnement, notamment pour la catalyse.
  • L'ARN se définit par son squelette ionique avec la fonction alcool 2'OH très instable. Ce squelette n'établit pas de liaison ionique ou hydrogène en intra, seulement avec les protéines et son environnement ( Mg++ , K+ ). Ses bras sont limités à 4 types de bases qui peuvent établir ou non des liaisons hydrogènes entre elles ou les protéines. L'ARN interagit par ses bras avec les protéines par des liaisons hydrogènes : bras ARN à squelette protéine. Nous avons vu pour liposome/protéine c'est la force de van der Walls entre squelette liposome et les bras de la protéine.  Je distingue bien liaison hydrogène intra squelette de la protéine des liaisons hydrogènes des bras de l'ARN qui permettent surtout l'appariement entre 2 ARNs. Ce qui n'est pas le cas pour les protéines qui s'apparient de façon plus complexe à cause de la grande variété de leurs bras.
  • L'ADN se définit par sonsquelette sans 2'OH qui lui confère une grande stabilité. Sinon il est identique à celui de l'ARN. Mais la stabilité de l'ADN est renforcée encore plus par la T au lieu de U ( bras ) qui avec son méthyle ajoute de l'hydrophobicité à l'aromaticité. Les 4 types de bras de l'ADN lui servent surtout pour s'apparier avec lui-même de façon ferme, jusqu'à ressembler à un cristal. Les forces en jeu sont toujours des liaisons hydrogènes, mais la mise en commun de l'aromaticité et de l'hydrophobicité lui confère sa grande stabilité et son rôle de donneur d'ordre.
         L'ADN s'apparie avec les protéines comme le fait l'ARN, mais l'absence  du 2'OH et de U ne lui permettent pas d'avoir des fonctions catalytiques. L'ADN s'apparie avec l'ARN ce qui permet de passer d'une structure stable et non catalytique, à une structure semi-ouverte grâce à l'appariement Wobble de l'uracile qui peut interagir avec les protéines en créant des structures ( tRNA, ribosome ) 2 fois catalytiques. L'ADN ne peut exister sans T.

       Nous voyons ainsi que liposome et ADN constituent les 2 pôles de l'évolution moléculaire et que ARN et protéines sont leurs intermédiaires.

04.03.14

Les aas forment une famille, un groupe dans le sens mathématique. J'ai réuni dans un tableau l'ensemble des aas et leurs dérivés dans le métabolisme centrale. L'idée c'est d'analyser le comportement et la structure des enzymes qui les modifient. Essai de comparer 2 enzymes ayant la même fonction mais ne différant que par un seul carbone du substrat (D et E). Essai de comparer les enzymes de transamination entre aa et oxo: on reste en famille. En comparant 261.57 et 261.1 il s'avère désormais que la fonction catalytique tiens d'abord de sa structure secondaire, séquence de betas, de turn et d'hélices (voir l'interprétation en relation avec le tableau précédent).

09.03.14 Paris

    L'idée de départ est de comparer les enzymes utilisant le même substrat mais différant par un CH2 ( longueur ) seulement. C'est le cas d'une molécule dont le squelette contient du glutamate par rapport à l’aspartate.

18.3.14  Paris

1   -   Racémases ( voir tableau précédent )

  La comparaison de spectre en aas est faite sur la même souche de E.Coli. Il n'y a pas de structures à comparer.

• Pour E : apparemment E augmente de 33% mais entraîne avec lui FPRV ( 38% pour P et V ) comme si E est neutralisé ioniquement par R. Pourquoi P et V augmentent si fortement?
• Pour CHMNQWY: Leurs faibles fréquences qu'on constate en général baissent ici systématiquement quand on passe de D à E.
• Pour D: il baisse très peu, 16% contre 33% d'augmentation pour E. Mais de la même façon que E il entraine avec lui I et K ( 58% et 40% ), K remplace ici R. Il a S qui baisse sensiblement, 25%.
• T reste constant
• En comparaison avec Pyrococcus ( pho ), une archée hyper- thermophile, sur l'aspartate ( D ) E et K augmentent chez pho comme si c'était une réaction à la température et K équilibre ioniquement E à la place de R. Les faibles fréquences ( CHMNQWY ) diminuent fortement chez pho comme au passage de D vers E et P reste constant. Ces aas seraient réactifs mais interviendraient peu dans la racémisation. La température augmenterait inutilement leur réactivité, ce qui déstabiliserait l'enzyme.

    En conclusion: Il semble que le carbone excédentaire de E ait une influence sur la racémisation. Dans d'autres réactions, autre que la racémisation, 2 aas différents peuvent être utilisés par la même enzyme. Il serait souhaitable d'avoir la structure de D ( EC 511.13 ) chez E.Coli. La comparaison entre pho ( D ) et eco ( E ), malgré la trop influence de la température et la différence du nombre des aas montre que les hélices alpha sont conservées alors que les feuillets bêta diffèrent énormément ( max 5/11 et beaucoup de grands chez E ). Est-ce l'influence de la température pour les bêta ?

2   -    Déformylase: EC351.15/68 chez kko, une bactérie.

• Il est évident que E et D agissent très différemment puisque D utilise le Zn alors que  E non, et les longueurs sont très différentes. Nous ne retrouvons pas les mêmes changement des spectres de fréquence des aas qu'avec les racémases. Notamment E baisse quand on passe de D à E, alors qu'il augmente avec la racémase.
• En essayant de trouver une structure de EC 351.15, j'ai trouvé celle de l'homo sapiens ( hsa ) et du rat ( voir l'alignement des séquences ici ). Si les sites de binding ( Zn ) et les sites actifs sont identiques, la séquence des aas comporte énormément de différences mais la structure reste la même 1 ou 2 aas près: les statistiques des alpha, bêta, turn et libre sont identiques.
• On peut énoncer le principe suivant: une enzyme ayant la même catalyse (même substrats, mêmes produits et même contrôles ) chez 2 organismes différents doit avoir les mêmes sites de binding et d'activité et la même structure. Par contre la séquence des aas dans les structures primaires ( alpha, bêta, turn et libre ) peut varier librement. On peut interpréter ce principe comme la conséquence des forces électromagnétiques créées par ces structures. Avec des longueurs presque égales et une séquence des structures primaires identique, on crée les mêmes forces avec des séquences en aas différentes. Deux remarques importantes cependant:
  • La formation de ces structures ne dépend pas seulement de la séquence des aas. Dans l'alignement précédent, hsa et rat, à la position 50, le feuillet bêta n'a pas la même longueur alors qu'on a la même séquence en aas: LEVKPFIT pour hsa et LEVKPFIT pour rat.
  • Les hélices alpha imposent leur structure par sa longueur ( 22 ), alors que les feuillets bêta s'imposent par leur nombre alors qu'ils sont petits.  Les bêta, les turn et les libres contiennent souvent les sites actifs et les bindings. A mon avis il faut négliger ( pour les mises en valeur ) les hélices alpha de longueur inférieur à 7 par contre il faut maintenir toutes les autres structures.
• On retrouvera ces résultats en plus affinés dans les transaminases ( onglet 2611 du tableau précédent ).

19.3.14 Paris

3   -   La famille des aas codants:

     J'avais commencé par recenser tous les aas qui se trouvent dans le métabolisme ( onglet stats du tableau précédent ) ainsi que leurs proches dérivés comme les acides oxo et hydroxy en alpha et les D-aas. J'arrive à un total de 160 L-aas environ. C'est énorme par rapport aux 20 aas codants.

•      La remarque que tout aa D ou L peut perdre ( ou transférer ) son NH2 en donnant oxo m'a conduit à étudier les enzymes EC 261.- . Ces enzymes inter-changent les aas D ou L, mais particulièrement les L. Voici une propriété de groupe comme je l'ai signalé dans 2ème détricotage avec l'analyse de tRNA pour les codons/anticodons. Ces enzymes ont beaucoup de points communs. Elles utilisent toutes un seul cofacteur, B6. Elles ont une taille moyenne par rapport aux autres enzymes cytoplasmiques, autour de 400 aas. Elles sont structurées autour des hélices alphaplus qu'autour des feuillets bêta ( absence d'interaction avec les nucléotides ? ): 40% alpha, moins de 20% bêta et 40% de libres qui sont plutôt courts. Les hélices alpha longues sont nombreuses et le max dépassent les 20 aas et atteint les 32 aas. Elles sont regroupées en 5 classes.
•      La structure de ces enzymes ( disposition des structures primaires alpha, bêta, turn et libre ) reste semblable tant que la catalyse est simple, que ça soit chez E.Coli ( eco ) ou chez l'homme ( hsa ). Le cas de EC 261.57 chez la levure ( sce ) montre une très grande différence qui est due au fait que l'enzyme de la levure catalyse de nombreux aa, plus que chez E.Coli ou l'homme.  Nous retrouvons là le principe énoncé précédemment avec la déformylase. Nous retrouvons aussi la notion d'iso-enzyme comme avec EC 261.1 et EC 261.57 où il suffit de faire une digestion contrôlée de 261.57 pour retrouver les fonctions de 261.1 .
       De même que pour les déformylases la structure de l'enzyme reste à peu près la même, les sites d'attache et d'activité sont identiques, seules les séquences des aas dans les structures primaires changent. La notion d'iso-enzyme ne traite que de la catalyse, un substrat donné transformé en un produit donné. Les spécificités du principe que j'avance met en exergue l'évolution. Que ça soit chez l'homme ou la bactérie la structure est la même, seule change la séquence des aas dans les structures primaires. La séquence des aas doit avoir un impact évolutif certain, comme tout changement, mais il doit être très faible.  Ça devrait concerner des différences faibles de vitesse de catalyse ou de coefficient d'affinité pour tel ou tel substrat ou encore mieux de réaction à son environnement chimique et protéique. La catalyse est alors modulée par des mutations ponctuelles.
•      L'importance des hélices alpha en longueur et en nombre m'a suggéré une idée qui à priori semble saugrenue mais en poussant la réflexion, elle ne semble pas impossible. Cette idée c'est que l'hélice ressemble à une onde, et l'ensemble de l'enzyme ressemble à une succession de nœuds et de ventres comme dans une corde en vibration. Or dernièrement j'ai abordé l'intrication dans l'ADN ( voir gradient du vivant ) et la structure cristalline de l'ADN ( voir ARN-continuité ). Et si l'intrication dans l'ADN ( l'intrication qui est de nature quantique et donc ondulatoire ) contraignait son système de réparation à produire des séquences de bases englobées dans une onde? Ou dit autrement, si le système de réparation réagissait à l'état ondulatoire d'une séquence de bases donnée, état qui active certaines zones électroniques et en désactive d'autres? Ces séquences seraient susceptibles, indirectement j'en conviens, de produire des hélices alpha dans l'enzyme. Mais cet effet indirect se retrouve dans le processus de duplication de certaines zones de l'ADN; les palindromes, les tandems, les duplications donnent, avec l'évolution, des protéines qui ont des surfaces complémentaires qui leur permettent de former des homomers ou des hétéromers. Oh! combien fréquents chez les protéines. Mais aussi les capsides des virus d'une parfaite géométrie, ressemblant à un cristal.
      L'importance de cette idée sur les hélices alpha, c'est que l'évolution est provoquée, contrainte, accélérée par l'ensemble du chromosome. Et vice versa cela justifie la longueur des chromosomes. Plus ils sont longs plus l'évolution de leurs gènes est intégrée. Cette résonance quantique au niveau de l'ADN a dû produire rapidement les fonctions catalytiques au début de l'évolution moléculaire et de façon intégrée.
•     Une 2ème remarque se dégage de cette étude des enzymes 261.- . C'est que le site actif est souvent une glycine ou un autre aa qui agit non pas par son radical mais par le H de N ou du O du carbonyle de la liaison peptidique pour établir une liaison H. C'est comme si le radical ne servait à rien. Il ne servirait alors qu'à la formation des hélices et des feuillets. J'avais souvent tiqué sur le fait que la glycine était toujours présente avec d'autres aas ( autres que K qui paraît  constant et jouer un rôle important ) dans le binding de l'ATP. C'est comme si le squelette ( séquence primaire des aas ) jouait le rôle le plus important dans la catalyse. Le rapprochement de différentes régions du squelette au substrat ou au cofacteur, rapprochait en fait les radicaux avoisinants qui peuvent alors agir. La conséquence c'est que si les radicaux étaient volumineux, ils empêcheraient ce rapprochement. Ou dit autrement plus les radicaux sont petits plus est forte, subtile et facile à mettre en place une conformation adéquate pour la catalyse. Cela entraîne l'expulsion des molécules d'eau qui peuvent rester cependant en petit nombre. C'est la nécessité des cœurs hydrophobes des centres catalytiques et leur origine membranaire au début de l'évolution moléculaire.
•     Les conditions nécessaires pour qu'un groupe d'aas deviennent codants et produire les protéines que l'on connaît.
  1. La petitesse des aas:    L'étude précédente des hélices alpha a montré que le plus important pour une protéine c'est d'établir des liaisons H entre le O et le NH de 2 liaisons peptidiques. Ce qui crée des forces électromagnétiques selon la longueur de l'hélice ou l'étendue des feuillets bêta, forces nécessaires à l'activation de certaines zones. Les liaisons peptidiques qui ne sont pas dans ces structures, ou se trouvant à leurs bordures, peuvent établir des liaisons H avec le substrat ou le cofacteur.  Ce rapprochement des zones du squelette impose alors que les radicaux soient les plus petits possibles car la liaison H est à courte portée. Des radicaux volumineux se gêneraient par encombrement stérique.
  2. Le nombre d'aas du groupe codant:   Le principe de contrainte/liberté ( ARN-continuité ) impose, lui, que les radicaux soient les plus nombreux possible. En effet les aas avec leur zwitterion sont équivalents à ceux des PLDs de la membrane qui les piègent et les introduits dans la membrane puis dans le cytoplasme. Les protéines seraient les représentants de la membrane, comme l'ARN serait le représentant de l'ADN, comme on l'a vu dans le gradient du vivant.
            La membrane est une surface fermée où la liberté des PLDs est maximum et la contrainte par les forces de v.der Walls sont les plus faibles ( voir chiralité prébiotique ). Les aas libres peuvent se promener comme les PLDs à la surface de la membrane. Quand ces aas pénètrent dans la membrane, ils peuvent établir des liaisons H entre-eux. Leur degré de liberté diminue. Il diminue drastiquement quand les liaisons peptidiques s'établissent et que les structures se mettent en place. Le principe de contrainte/liberté stipule que si la contrainte est maximum on obtiendrait un cristalqui est le symbole du non-vivant. La contrainte maximum s'obtient aussi par une grande régularité ou une grande uniformité, comme un seul type de radical, donc un seul type d'aa. Le concept global de la continuité entre évolution moléculaire et évolution darwinienne postule que l'on passe d'un état de contrainte/liberté à un autre de façon continue. Dans notre cas la perte de liberté due aux liaisons peptidiques dans les protéines sera compensée par une grande variété d'aas qui créeront des structures primaires à longueur ( hélices ) ou étendue ( feuillet ) variable, donc avec des forces électromagnétiques variables. Ce qui est faisable avec les liaisons H. Cette variabilité sera le rôle des radicaux.
  3. La réactivité des radicaux:   Il faut distinguer la réactivité des radicaux entre-eux fixés à la protéine et leur réactivité vis à vis du solvant ( huile ou eau ), des autres petites molécules individuelles diluées dans le solvant et des radicaux d'autres macromolécules.
     • L'organisation de la protéine:  La réactivité des radicaux de la chaîne polypeptidique concerne le principe d'organisation. En effet les structures primaires qui se sont formées grâce aux liaisons H et à la liaison peptidique seraient complètement immobilisées ou détruites si les radicaux proches les uns des autres établissaient des liaisons covalentes ou H ( ces dernières en grand nombre ).
       1. À grande distance le squelette et les forces électromagnétiques générées par l'organisation des structures primaires empêchent ces liaisons. À grande distance l'établissement des liaisons covalentes ( ponts disulfures)  et hydrogène entre radicaux est dictée par la fonction de la protéine qui a évoluée dans ce sens ( par évolution moléculaire ou darwinienne ).
       2. À courte distance c'est la non-réactivité des radicaux qui devient une nécessité dans le cas des ions -NH3+ et -CO2- imposés par la réaction de la protéine vis à vis du solvant aqueux. C'est le cas de D E K R. Si un D ou E  était au même niveau qu'un K ou R la liaison ionique serait assez puissante pour courber fortement le squelette: K a 4 carbones CH2 et R 5 atomes ( 4 C et 1 N ) avant le cation NH2+. D et E ont respectivement 1  et 2 carbones CH2 avant le CO2-. Les ions sont non seulement une nécessité pour la réaction vis à vis du solvant aqueux, mais sont une nécessité pour une légère courbure du squelettepour provoquer la formation des hélices.  Aussi les radicaux les portants ne devraient pas être trop longs.
       3. L'organisation de la protéine se fait aussi en fonction du solvant comme le liposome s'organise en double couche sphérique. Et ce sont les radicaux qui entrent en jeux. Pour un solvant aqueux on aura besoin de radicaux hydrophiles, ionisés ou polaires, pour un solvant hydrophobe nous aurons besoins de radicaux hydrophobes. Or il s'avère que ces 2 types de radicaux doivent être présents tous les 2 et toujours dans une protéine car dans l'eau l'extérieur de la protéine est en contact avec l'eau et le cœur est vidé de son eau pour permettre la catalyse, donc hydrophobe. Les protéines membranaires s'accrochent avec des aas aliphatiques et j'ai proposé dans ( longueur des aas )  que la différence de longueur entre V et L s'expliquerait par la mise en tenaille du PLD par ces 2 aas. Par contre l'intérieur des canaux membranaires ou bien les protéines dont une partie est dans le cytoplasme, doivent posséder des aas hydrophiles et fonctionnels pour les transports et la catalyse.
       4.   Le pouvoir organisateur des radicaux:  (20.3.14)  Nous sommes toujours dans le principe d'organisation du concept global. Nous avons vu l'organisation de la protéine par les liaisons H de son squelette, la nécessité de radicaux peu réactifs à grande distance pour maintenir cette organisation et enfin l'impact du solvant sur cette organisation.
             Nous avons traité dans le concept global le principe d'organisation au niveau thermodynamique, c a d au niveau des mélanges de petites molécules minérales ou organiques soumises aux lois de la thermodynamique classique et non à la thermodynamique des surfaces minérales ou organiques comme le liposome. Nous avons proposé que ce sont les atomes de la 3ème et 4ème (métaux de transition)  ligne du tableau des éléments qui avaient un pouvoir organisateur vis à vis du solvant et des autres petites molécules grâce à leur cortège électronique puissant. Les métaux de transition sont à l'origine de la synthèse abiotique des acides gras et rentrent dans les cofacteurs des enzymes essentielles du métabolisme. De même le phosphate apparaît comme l'organisateur minéral principal du liposome et du métabolisme. 
             Dans l'organisation de la protéine nous avons bien sûr les métaux de transition, mais comme cofacteur seulement,  Ils ne sont pas constitutifs des protéines. Par contre nous avons le soufre qui vient après le phosphore dans le tableau des éléments et il fait partie intégrante des protéines avec C et M, 2 aas du groupe codant. Pour l'organisation de la protéine nous avons en plus, comme l'ADN et l'ARN, des cycles aromatiques qui sont organisateurs aussi, à l'instar des atomes organisateurs ci-dessus, grâce à leur cortège d'électrons délocalisés. L'organisation quasi cristalline de l'ADN est due principalement à ce pouvoir organisateur des bases nucléiques que nous appelons intrication (  gradient du vivant ). L'intrication n'est pas mise en œuvre dans les protéines car les cycles aromatiques ne sont pas mis en contact les uns avec les autres. Par contre quand ils sont en contact avec l'eau, ils créent une organisation locale, et quand ils sont dans un environnement hydrophobe ( liposome ou au milieu de la protéine ayant exclut l'eau ) ils peuvent agir par les forces électromagnétiques et à distance sur les radicaux polaires et ioniques et interagir entre-eux.    
             Les cycles aromatiques ont 2 actions fondamentales sur l'évolution moléculaire: ils participent à l'organisation intrinsèque de la protéine et ensuite ils seront les principaux acteurs dans l'interaction ( ADN, ARN ) / protéine.
            Au début de l'évolution moléculaire c'est la cystéine qui pourrait initier la formation de l'organisation des 1ers peptides, car elle dérive facilement de la sérine elle-même considérée comme parmi les 1ères molécules qui apparaissent ( voir chiralité prébiotique ). Nous développerons ce point dans la formation du groupe des aas codant après avoir appliqué le principe d'action/réaction du concept global aux protéines.
     •     Les fonctionnalités des protéines: (19.3.14)  C'est le principe d'action/réaction développé dans Le concept global de la continuité entre évolution moléculaire et évolution darwinienne qui prévaut ici. Le modèle qui puisse le représenter le plus c'est le mécanisme chimique réactionnel avec ses attaques nucléophiles les sauts de puce des électrons. Dans le cas du liposome ce principe est très simple, mais il est à la base de l'évolution moléculaire avec les processus issus des potentiels électroniques et protoniques, des processus de diffusion et ceux nécessaires à la cohésion mécanique du liposome. Pour les protéines chaque radical peut être un point d'action/réaction avec une petite molécule. Pour le liposome il n'y a pas de points particuliers , d'où sa forme sphérique presque parfaite au début de l'évolution moléculaire.
           Pour les protéines il faut distinguer 2 types d'interactions nettement différentes: L'interaction avec les petites molécules, ce qui conduit à la catalyse et à son contrôle, et l'interaction de la protéine avec une macromolécule: protéine, ADN, ARN et membrane. La 1ère interaction peut être très complexe et peut nécessiter plusieurs étapes avec des énergies élevées et concentrées en certains points de la protéine , mais aussi des modifications post-traductionnelles  dee certains radicaux et l'intervention de cofacteurs.
           Les interactions protéine/macromolécule fait intervenir plusieurs radicaux en 1 et 2 dimensions  pour les 2 macromolécules.  Mais en général les processus sont simples et modulaires ne réussissant que parce qu'ils ne créent pas de blocage. Le cas le plus compliqué est l'interaction du tRNA avec son amino-acyl synthétase qui du coup se place au sommet de l'évolution moléculaire et darwinienne. Car en fait comme c'est une interaction protéine/ARN, c'est l'ARN qui subit plusieurs modifications, quelques fois très complexe avant que l'interaction ne se réalise et que la fonction aboutisse. Il faut remarquer que le tRNA reste relativement petit ( 70 pb ) et il est modulaire. Ce qui n'est pas le cas du rRNA qui est peu modifié et ses modifications sont simples, par contre il est 20 à 30 fois plus long qu'un tRNA. Le ribosome exécute un processus répétitif qui, quoique complexe, il n'atteint pas la complexité du couple du tRNA et sa synthétase à la base du 2ème code génétique. Le ribosome est un automate, le couple tRNA et sa synthétase est une mécanique de précision.
            L'interaction protéine/membrane est la plus simple de toutes ces interactions car elle est, avec l'interaction aa/membrane, à la base de l'évolution moléculaire.
• La formation du groupe des aas codants, synthèse des 1ers peptides: Les conditions que doivent remplir les aas codants que nous avons vues jusqu'ici pour former une protéine sont nécessaires mais pas suffisantes pour former un groupe fermé d'aas codants. Car pour qu'ils deviennent codants il faut que l'évolution moléculaire arrive au stade des amino-acyl tRNA synthétase. Il est évident qu'au stade actueldu vivantce sont les amino-acyl tRNA synthétases qui définissent le groupe des aas nécessaires à la synthèse des protéines, parce que la traduction ne se fait qu'exclusivement avec des tRNA chargés par les synthétases.  Il a été montré que par exemple la synthétase du tRNA (n) exclu l'aa norvaline  qui n'appartient pas au groupe des 20 aas codants ( A. Fender 2007, page 24, 2.6. Mécanisme d’édition ) .
       Si l'on se place maintenant au début de l'évolution moléculaire, on peut se demander si ce groupe de 20 aas ou peut être un groupe plus restreint a pu exister sous la forme, comme on l'a dit, d'un groupe mathématique fermé. C.a.d un groupe synthétisant des peptides ou les hydrolysants, toujours avec les mêmes aas sans l'intervention des macromolécules nucléiques, comme les enzymes actuelles qui nécessitent quelque fois des cofacteurs. Deux réactions de synthèse de la liaison peptidiquepar des enzymes, un processus de remaniement intraprotéine et les processus protéolytiques entre protéines laissent penser que ça soit possible et que l'on puisse imaginer un mécanisme prébiotique de synthèse de peptides avec l'aide de la membrane. Ce sont:
  
  1. la synthèse de peptides:
     • Synthèse du glutathion avec 2 enzymes créant une pseudo liaison peptidique, E-C et une vraie liaison peptidique, C-G : ec.632.2 et ec.632.3 respectivement.
     • Synthèse du polypeptide (EC)nG avec n+1 liaisons peptidiques. Ce qui fait qu'on a une alternance de vraie et pseudo liaisons peptidiques. C'est ec.232.15 qui existe même chez certaines bactéries ( gei avec 401 aas ).
     • La synthèse courante d'une pseudo dipeptide, le plus fréquent étant la liaison entre le carboxyl gama de E et un autre aa (ec 232.2, 232.4, 1513, 632.17, 632.31-34)  ou  entre K et la methyl-ornithine pour la synthèse de pyrrolysine PylC.
  2. Les intéines, remaniements intraprotéine
  3. Les protéases
  4. Mécanisme prébiotique de la formation de la liaison peptidique dans la membrane:ester en 1er puis remaniement en liaison peptide (voir intéine).
  5. remarque: trans-estérification et trans O-N acylation avec les tRNA chargés: EC 232.3.6.8

21.3.14 Paris Ce jour j'ai écrit un pense-bête.

Suite de La formation du groupe des aas codants.

• Le comment :
  • Intercalation des aliphatiques pour inhiber les attaques nucléophiles: LAVIG.
  • Les attaques nucléophiles + réorganisations: CSDETNQH; les ions DEKR.
  • Les liaisons pseudo peptides: KE; les aromates: FHWY pour ADN/ARN.
  • Reste M: grand organisateur avec SAM et fM; P pour la structure.
  • Pourquoi DE: D petit et E pseudo peptide; LV pour PLDs; NQ? R? T?
  • W: double cyclecomme ADN et ARN + l'intrication, apport du NH2 + cycle aromatique.
  • H: aromatique + réactivité + chélation + petit cycle des ARN et ADN.
  • F: aromatique pur + hydrophobie.
  • Y: OH moins réactif que S.
  
       Ce regroupement de 20 aas ne se justifie ni par les tRNA/synthases ni par les opérations intra-groupe car, pourquoi les doublons DE NQ LV? Pourquoi cette subtilité et précision entre certains aas DE NQ LV mais aussi IL, CM, P en cycle?
       On peut toujours démontrer la nécessité, mais pas comment un aa appartient au groupe. On comprend l’exclusion mais pas l'intégration: peut être parce que le système d'intégration n'est pas parfait. Il n'arrive pas à discriminer au début de l'évolution moléculaire  et intègre les doublons  puis avec le temps d'évolution ( surtout pour tRNA/synthase ) il discrimine jusqu'à C et SeC. Et la pyrrolysine? (voir le dossier aa-famille dans pyrrolysine qu'elle a un vrai tRNA et une vraie synthase. On ne le voit dans mon tableau du début parce que je ne traite dedans que E.Coli ).
• Les réactions en chaine entre aas est la condition suffisante.

22.3.14 Paris Reprise de la réflexion du 20.3.14 sur

La formation du groupe des aas codants

• Séparation estérification-peptidisation: L'acylation se fait sur l'alcool de la sérine pour intéine, du ribose pour tRNA/synthase, sur le glycérol du PLD; la peptidisation se fait par réarrangement par le ribosome et par l'intéine; je ne sais pas comment se fait la liaison peptidique par enzyme: pseudo ou vraie.
• Hydrolyse de la liaison peptidique:se fait par les protéases.
     Il y a bien séparation entre acylation, peptidisation et hydrolyse. Dans le métabolisme l'acylation se fait presque exclusivement par les tRNA/synthases, la peptidisation presque exclusivement par le ribosome et l'hydrolyse par les protéases.
     Dans les intéines acylation et peptidisation sont réunies, mais pas l'hydrolyse.
• En thermodynamique toutes ces réactions sont possibles en attaque acido-basique et avec la température. La peptidisation demandant des catalyseurs minéraux.  C'est ce qui se fait en chimie organique.
• Dans le vivant il s'agit de procéder par étapes, de séparer les 3 réactions de façon à créer un enchaînement réactionnel réversible cycliquement. Je veux dire par là que acylation, peptidisation et hydrolyse sont séparées par de nombreuses étapes mais forment une boucle fermée sans jamais créer de blocage. Cette réversibilité est obligatoire dans le vivant suivant le principe de contrainte/liberté. 
• La réversibilité d'une seule réaction chimique est nécessaire aussi et obligatoire pour le vivant pour réponse rapide. Ces 2 réversibilités sont la marque du vivant parce que  la réversibilité d'une seule réaction agit en général avec des énergies élevées que seul le positionnement spatial par les enzymes peut les rendre possibles tout en douceur, sans blocage ( toujours principe de contrainte/liberté ).
     La réversibilité cyclique est la marque du vivant parce que la directionnalité  des réactions d'estérification dirige l'organisation ( principe d'organisation ), car sans les enzymes directionnelles ces réactions sont réversibles et ne peuvent constituer un réseau.
• Il est à remarquer que pour la peptidisation par enzymes 3 cas se présentent qui sont significatifs de la séparation des 3 réactions ( acylation, peptidisation, hydrolyse ) et du  groupage des aas codants.
  1. Le 1er cas c'est la pseudo peptidisation EC: Elle ne peut pas aligner 2 liaisons peptidiques, alignement qui doit demander énergie et surtout une disposition spatiale de 2 liaisons faisant intervenir des électrons délocalisés.
  2. Le 2ème cas c'est la réalisation de la liaison C-G, une vraie liaison peptidique. Et là interviennent un radical organisateur atomique, le soufre, et un aa sans radical, donc pas de carbone assymétrique.
  3. Le 3ème cas c'est la polymérisation de EC (pseudo) par transfert de la liaison C-G (vraie) vers C-E (vraie) dans la réaction:
     EC-G + (EC)n-G  ----> EC-(EC)n-G + G.  Le produit obtenu est une alternance de vraies et de pseudo liaisons peptidiques.
•     Dans le vivant l'acylation paraît être le pivot et le point d'orgue du métabolisme. Pourtant ce n'est qu'une estérification qui peut être hydrolysée facilement. Si ce n'est que le processus est directionnel fait par des enzymes directionnelles. Ensuite cette liaison ester est transportée par le tRNA qui certainement doit la protéger. D’ailleurs tout est fait ( nombreuses modifications du tRNA ) pour stabiliser le tRNA vis à vis de la réactivité du 2'OH, aiguillon des RNA. Remarquons que le vivant fait intervenir l'intrication partiellementavec la conformation du tRNA (zones double brin ) qui le rend plus solide et rigide. En plus ce grand édifice, synthase + tRNA, pour placer juste un aa avec une liaison ester, est démontable intégralement comme le veut le principe de contrainte/liberté (pas de cristallisation) et la réversibilité cyclique.
      Dans l'évolution moléculaire cette mécanique de précision n'a pas pu être réalisée sans l'intervention de la pression hydrostatique ( voir automate moléculaire prébiotique ). Car la pression, avec une faible température, rend certes les réactions plus lentes, mais justement c'est cette lenteur qui permet les positionnements spatiaux des atomes nécessaires à la solidité du système de protection de la liaison ester tout en évitant la cristallisation ou le blocage et en permettant le démontage de l'édifice par la suite.
      C'est aussi la pression hydrostatique qui va influer sur les propriétés des aas codants. Car les conditions nécessaires qu'on a étudiées ( sans tenir compte de la pression hydrostatique ) jusqu'à maintenant vont devenir plus strictes avec la pression. Et si on vient à douter de l'incorporation d'un aa dans le groupe codant, on pourra toujours invoquer une action de la pression au début de l'évolution moléculaire pour mettre en marche l'automate. Mais attention, peut-on perdre une pièce de l'automate une fois la pression rendue faible? Ou qu'une poussière vienne le coincer? C'est possible avec un automate de notre monde macroscopique. Dans le cas du groupe d'aas codants on peut dire que si l'automate fonctionne à telle ou telle pression c'est qu'il a pu s'adapter même en perdant un aa ou en incorporant un nouvel aa. C'est ce qui passe pour la pyrrolysine qui apparemment a été utilisée par les bactéries et les archées alors qu'elle n'existe plus chez les organismes plus évolués.
•    Qu'en est-il au début de l'évolution moléculaire? Qu'elle est la condition suffisante pour qu'un aa appartienne à un groupe fermé suceptible de devenir un groupe d'aas codants? Il suffit que l'aa soit compatibleavec les autres aas du groupe, c.a.d  ne pas contrevenir à la fonction principale du groupe, celle de réaliser la boucle d'acylation, de peptidisation et d'hydrolyse pour la synthèse et l'hydrolyse des protéines faites de ces aas.
     Et la condition nécessaire et suffisante pour que ce groupe existe c'est qu'il réalise cette boucle, avec l'aide ou non ( à priopri ) d'autres molécules.
  •    Le fait que l'aa ne doit pas contrevenir à la réalisation de la boucle par le groupe lui permet d'être neutre et de n'intervenir directement dans les 3 réactions que par son zwitterion. C'est ainsi que G, les aas aliphatiques et P n'interviennent pas dans l'acylation ( intéine ) et l'hydrolyse. Par contre ces aas sont nécessaires au groupe car ils s'intercalent entre les aas à radicaux réactifs pour limiter leurs interactions, et avec P de plier la protéine et donc  de rapprocher certains segments entre eux.
       Si l'on se place dans la situation où l'on suppose que les acides nucléiques n'interviennent pas encore dans l'évolution moléculaire, les aas susceptibles d'appartenir à ce groupe et d'être réactifs sont, en se référant aux intéines, au gluthation  et aux protéases: CSTDENQH  et pour équilibrer les ions KR. Les aas aliphatiques susceptibles d'appartenir au groupe comme on l'a dit ci-dessus sont au nombre de 6: LAVIGP. Restent FYW et M, qui peuvent appartenir au groupe s'ils ne contreviennent à son fonctionnement.
  • Peut-on se passer des acides nucléiques pour constituer ce groupe au début de l'évolution moléculaire?
    1. Estérification de la sérine sur le phosphate de la membrane.
    2. Trans-estérification du PLD-glycérol: ec 232.3. Est-ce que l'estérification ne peut pas se faire, avec la surface ionique du liposome aidant et sachant que le PLD-g est possible au début de l'évolution moléculaire?
    3. Les schémas des intéines peuvent très bien se concevoir dans la membrane avec C (organisateur) et S plus les aas aliphatiques propre à la membrane.
    4. Le polypeptide ....EC-EC-EC-Gest tout à fait envisageable avec l'organisateur C et permet de faire entrer E dans la membrane et le cytoplasme.
  • L'évolution moléculaire peut commencer avec les monomers d'acides nucléiques ( ATP, UTP, ... ) comme on l'a vu dans Détricotage. Les orientations des recherches avec cette idée sont prometteuses et multiples:
    • Comment vont intervenir et les acide nucléiques et les aas aromatiques?
    • Est-ce que certains peptides sont fabriqués par la membrane comme on l'a dit ci-dessus, et ces peptides attacheront ou utiliseront les acides nucléiques monomers ou oligomers?
    • imaginer les grandes étapes vers les tRNA/synthases.
    • raccrocher le cycle métabolique du groupe des aas codants au métabolisme central et à celui des acides nucléiques qui construit l'ADN.

24.3.14 Paris

La Méthionine

Notes pour le dernier paragraphe "Qu'en est-il au début de l'évolution moléculaire?".
    Seul M paraît n'avoir aucune raison d'être sauf qu'il ne doit pas contrevenir à la fonction du groupe codant. Il me paraît évident que M est peut-être l'aa clé dans la fonction du groupe (acylation peptidisation hydrolyse) puisque il participe à l'acylation indirectement lors des méthylations multiples du tRNA dont une obligatoire puisque conservée chez tous les tRNA, la méthylation de l'uracile en thymine du bras TPC. L'action de M peut intervenir en dernier lieu dans l'évolution moléculaire vers l'acylation du tRNA ce qui expliquerait son rôle d'initiateur de la traduction, avec sa position une dans toutes les protéines, initiation qui vient juste après la finalisation de l'acylation. La méthionine intervient en conjonction avec l'adénine dans SAM pour ces méthylations. C'est le lien le plus étroit entre acides nucléiques et aas pour l'acylation. Le fait que M intervient indirectement rend ces 2 groupes, aas et acides nucléiques complètement étanches. C'est le cas de la lysine aussi qu'on trouve dans la queuosine, mais l'intervention de M est multiple et touche les tRNA et les rRNA, et la synthèse de SAM ne nécessite qu'une seule réaction alors que la queuosine nécessite une voie métabolique entière.

25.3.14 Paris

Remplacer intrication par résonance électronique.    L'arginine équilibre les cations mais aussi interagit   avec l'ARN pour l'acylation.

9.4.14 Londres

"Bio-compatibilité":

    Les protéines commencent par les plus simples, c.a.d les mono puis les oligo-peptides, d'après le principe du nano-monde où il n'y a pas de "frottements". Il n'y a que des synthèses ou des décompositions sans perte de matière. De même que les PLDs s'assemblent ou se séparent sans créer même des liaisons covalentes.
     L'ADN et l'ARN peuvent se dupliquer en bloc, tout en restant dans le nano-monde, sans "frottements". Mais là on rejoint les constructions macroscopiques où l'on procède par copie de blocs, ou bien on débite le bloc en blocs de plus en plus petits, ou bien on y crée des motifs de plus en plus petits. L'exemple actuel est la lithographie pour fabriquer les circuits électroniques.
     L'ARN ou l'ADN simple brin peut avoir leurs bases modifiées car elles sont très réactivent quand elles ne sont pas appariées. Et ainsi le duplicata d'origine donnera un autre brin différent de l'original.

Famille des acides aminés protéiques:

    Le glutathion ECG est un peptide-aa C-terminal, son zwitterion est celui de E, c'est un aa et son radical est le radical de E + un dipeptide C-terminal. La peptidisation avec le CO2 en gamma de E est très courante. Par contre la pepetidisation avec le NH2 en gamma de K n'existe presque pas sauf dans la pyrolysine où le NH2 de P perd ses 2 H et est neutralisé par un méthyle additionnel sur le radical de P. De même chez les procaryotes le NH2 du N-terminal des protéines appartient à M et est neutralisé par un N-formyle. Ce n'est que chez les eucaryotes où M débute les protéines et souvent ce M est éliminé et le NH2 de l'acide aminé N-terminal est neutralisé de différentes manières ou bien il reste libre ( faire plus d'investigations ).
   Le glutathion sert de réserve de E, C et G. Mais en même temps il neutralise la réactivité de E et celle, organisationnelle de C. La seule liaison peptidique vraie que les enzymes réussissent à réaliser est celle de C organisateur (soufre), très simple, et G, le plus simple possible, n'ayant pas de radical  ----> j'en conclut qu'il y a incompatibilité des radicaux avec la peptidisation par les enzymes. Incompatibilité d'un seul acide aminé libre. En effet les acides aminés libres côtoient les enzymes et des protéines quelconques sans qu'il y ait une réaction quelconque, sauf quand c'est bien orienté. 
    Importance du rôle organisateur du soufre dans C. C pourrait être à l'initialisation des peptidisations avant les ribosomes notamment avec (EC)n-G. Ces peptides pourraient interagir avec les ARNs pour débuter l'évolution vers les tRNA syntases et les ribosomes.
    La liaison E-C peut permettre, comme la chélation des métaux par C, l'introduction de E dans le liposome.